SpecifiCAR-慕尼黑工業大學2022年iGEM課題項目簡介

課題：SpecifiCAR - Improving Specificity of CAR T-Cell Therapy Using Tumor Microenvironment Factors

Wiki網址：https://2022.igem.wiki/munich/results

關(guan) 鍵詞：CAR-T細胞、癌症、特異性

摘要Abstract

CAR-T細胞療法如今對某些癌症有著較好的療效，但是仍然缺乏特異性，靶向腫瘤細胞上的抗原，也有可能出現在正常的細胞當中，因此設計了兩(liang) 種方案，一種是依賴於(yu) 腫瘤環境中PH值呈酸性的特征，從(cong) 而達到靶向的效果，一種是利用一個(ge) 正反饋通路，來不斷地在腫瘤細胞附近形成CAR-T細胞簇，達到殺傷(shang) 的效果，但是由於(yu) 正常組織中無法達到腫瘤環境中的數量級，因此傷(shang) 害較小。

背景Background

癌症如今成為(wei) 全球第二大死亡原因，盡管醫學的進步，但是仍無法完全治愈。如今對於(yu) 癌症已經有了一個(ge) 比較出色的治療方法，CAR-T細胞治療法，可以靶向腫瘤（實體(ti) 瘤）並且療效較好，但是CAR-T細胞靶向的抗原並非腫瘤細胞獨有的，正常細胞中也存在，因此也有可能導致患者體(ti) 內(nei) 的正常的細胞遭到非特異性的殺傷(shang) ，從(cong) 而造成較為(wei) 嚴(yan) 重的後果。因此如今提高CAR-T細胞的特異性就顯得尤為(wei) 重要。

措施Measures

 NO.1 、pH的依賴性

腫瘤的微環境是酸性的，低至6.5–6.9，因此該課題是使用一種掩蔽肽，專(zhuan) 門給CAR-T細胞戴上“麵具”，從(cong) 而阻斷受體(ti) 的結合位點，當在正常的組織中不會(hui) 暴露結合位點，當存在於(yu) 實體(ti) 瘤的微環境中會(hui) 被蛋白酶水解，從(cong) 而進行暴露，限製了對正常細胞的影響。

圖1：酸性的環境下CAR-T細胞的“麵具” 被水解

 NO.2 、臨(lin) 近激活

設計一種正反饋通路，可以達到募集CAR-T細胞的作用，形成細胞簇。當配體(ti) 被結合，就會(hui) 觸發兩(liang) 個(ge) 納米體(ti) 的二聚化，從(cong) 而使接頭和蛋白酶距離上相互靠近，進而水解釋放tTA，tTA屬於(yu) 四環素誘導表達係統，是其中的轉錄因子，tTA二聚體(ti) 可以和TRE反應元件相結合，從(cong) 而激活配體(ti) 和CAR的表達，從(cong) 而達到一個(ge) 級聯放大的作用，CAR-T細胞簇可以識別並且釋放細胞因子，在正常的組織中由於(yu) 缺乏聚集，從(cong) 而對健康的組織沒有危害。

圖2：群體(ti) 感應回路的示意圖

實現Implementation

圖3：該項目的實現方式總概括

多年來手術，放療化療都是應用於(yu) 癌症的治療，但是都不能完全治愈，且給患者帶來了很嚴(yan) 重的副作用，CAR-T細胞對於(yu) 某些癌症非常有效，有望作為(wei) 我們(men) 未來治愈癌症的有效方法，但是也存在缺點，比如高成本的治療和脫靶效應。因此確定研究CAR-T細胞很有前景。

因此不斷地通過調研文獻和HP來完善設計，並且通過醫學博士的反饋了解到，如今缺乏一個(ge) CAR-T細胞受體(ti) 針對不同的癌症類型的數據庫，因此他們(men) 決(jue) 定開發OSCAR數據庫，來減少研究初步所投入的時間。

思考Thought

其實該設計有點類似於(yu) 與(yu) 門，首先改造了人體(ti) 自身存在的細胞，從(cong) 而使人體(ti) 減少排異反應，並且，在該細胞上添加了特異性抗原的受體(ti) ，從(cong) 而可以靶向配體(ti) ，但是配體(ti) 不一定存在於(yu) 腫瘤細胞當中，因此就基於(yu) 受體(ti) 配體(ti) 的特異性識別，又增加了一個(ge) 限製條件，酸性或者是具有極多的配體(ti) 。但是也存在一些問題，比如說是否有人體(ti) 組織細胞中也存在酸性的環境，腫瘤會(hui) 有逃逸行為(wei) ，會(hui) 下調該配體(ti) 的表達，因此其治療的效果還有待考慮。